La struttura dell'Oratorio - composto da un'unica navata - presenta una decorazione interna tipica del XVIII secolo genovese: ampie pareti con alte finestre ricoperte dagli stucchi eseguiti da Rocco Cantone che incorniciano il ciclo pittorico di Carlo Giuseppe Ratti raffigurante episodi della Vita di Sant'Antonio abate eseguito tra il 1777 e il 1782.
All'interno, in una nicchia, è custodita una cassa processionale anonima, risalente al primo decennio del XVII secolo e raffigurante Sant'Antonio Abate e San Paolo di Tebe; in un edificio accorpato all'oratorio è invece ospitata una seconda cassa processionale dello scultore Anton Maria Maragliano, riproducente il medesimo soggetto della prima, ma su scala maggiore. Il gruppo maraglianesco è stato scolpito nel 1710 per la Confraternita genovese con lo stesso nome sita in Strada Giulia e detta dei Birri e successivamente acquistato nel 1874 dalla locale confraternita di Mele.
Sempre all'interno sono anche custoditi tre crocefissi processionali lignei (del tipo che in Liguria è popolarmente chiamato Cristo), che sono utilizzati ancora oggi il 15 agosto per la processione della confraternita di Sant'Antonio Abate al santuario di Nostra Signora dell'Acquasanta.
Verso l'altare, nel soffitto, è presente un affresco raffigurante l'Ascensione eseguito dal pittore Gerolamo Costa nel 1809, mentre la pala d'altare è opera di Giovanni Andrea Ansaldo che la eseguì dopo il 1625; tale dipinto ha subito nei negli anni successivi modifiche pittoriche da Orazio De Ferrari.