Il nucleo della tenuta era già di proprietà dei Borghese nel 1580. Il possedimento fu ampliato con una serie di acquisti e acquisizioni dal Cardinal Scipione Borghese, nipote di Papa Paolo V, con l'intento di realizzarvi una villa di delizie e il più vasto giardino costruito a Roma. Nel 1606 la fabbricazione degli edifici fu affidata dal cardinale all'architetto Flaminio Ponzio e, dopo la sua morte, a Giovanni Vasanzio (Jan van Santen); gli architetti furono affiancati dal giardiniere Domenico Savini da Montepulciano e dall'intervento anche di altri artisti come Pietro e Gianlorenzo Bernini. La Villa fu completata nel 1633.
Nel 1766 alcuni lavori di trasformazione furono voluti dal principe Marcantonio IV di Colonna, nel Casino Nobile (ora sede della Galleria Borghese) e nel Casino dei giuochi d'acqua (attuale Aranciera e sede del Museo Carlo Bilotti), e soprattutto nel parco, con la sistemazione del Giardino del Lago, ad opera degli architetti Antonio e Mario Aspucci. Tutto il giardino venne abbellito con fontane e piccole fabbriche. Agli inizi del XIX secolo la Villa venne ulteriormente ampliata da Camillo Borghese con l'acquisto di nuovi terreni che furono integrati alla villa con l'intervento dell'architetto Luigi Canina. Nel corso del secolo il giardino divenne un vero e proprio giardino all'inglese.
Il Complesso fu acquistato dallo Stato Italiano nel 1901 e ceduto al Comune di Roma nel 1903 per essere aperto al pubblico.
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