Il Palazzo Vitelli alla Mattonata sorge su uno dei quartieri più antichi della città, quello detto ‘alla mattonata’ per la pavimentazione lastricata che ab antiquo lo caratterizza. I ritrovamenti archeologici insieme alla sopravvivenza di un tracciato viario che rimanda alla pianificazione del castrum romano con le vie parallele e perpendicolari tra loro, hanno fatto supporre che la zona fosse uno dei più antichi nuclei abitativi sorti a ridosso dell’acropoli di Tifernum Tiberinum: i resti dell’anfiteatro del I sec. d.C. confermerebbero l’ ipotesi per cui questa area sia stata designata ad uso abitativo e di ‘servizi’ come quelli, appunto, ‘ricreativi’. Probabilmente il bel palazzo rinascimentale lungo la via della Mattonata con gli stemmi medicei scolpiti lungo la facciata è quello che fece erigere come sua prima dimora la famiglia dei Vitelli, borghesi arricchiti grazie al commercio e – in seguito - alle armi, che abilmente si inserirono nella scena politica cittadina fin dalla fine del Medioevo, quando risultano già residenti in questo rione a sud della città, detto di Santa Maria dalla dedicazione alla Vergine.