Costruito alla fine del '400 per volere di Giovanni Cantelmo per farne la nuova dimora dei Signori del feudo di Popoli, dopo che il castello, cessati i pericoli di invasioni nemiche, aveva perso d’importanza e per poter meglio partecipare alle attività economiche ed ai mercati del borgo. Il palazzo, nato dalla rifusione di cellule abitative diverse cui solo nel XV-XVI secolo si diede forma e dignità di palazzo, presenta alcuni elementi tipici dei palazzi nobiliari del xv secolo, tra cui l'androne d’accesso al cortile a pianta trapezoidale con loggia a tre arcate ed una serie di finestre, che rappresentano esempi importanti di architettura abruzzese del Rinascimento. Il cortile è la porzione meglio conservata della struttura e costituisce le quinte architettoniche di Piazza Duchi Cantelmo. L’ingresso principale si raggiunge da una scalinata sormontata da un mascherone di età romana raffigurante Giove o Saturno e proveniente dall’antica Corfinium. Conserva inoltre una pregevole facciata costruita nel 1824.