Il nucleo principale del palazzo risale agli anni Trenta del Settecento, quando il nobile genovese Giuseppe Maria Brignole-Sale ne affidò la costruzione all’architetto imperiese Gio. Antonio Ricca juniore e al ticinese Pietro Cantoni. Le dimensioni del palazzo attuale, pressoché doppie rispetto a quelle originarie, sono dovute invece ai Negrotto Cambiaso, proprietari dell’edificio dalla fine del Settecento alla metà dell’Ottocento, momento in cui venne venduto a Mariano Dellepiane, importante industriale tessile e filantropo novese cui è dedicata la piazza su cui si affaccia.
Il palazzo fu abitato nei periodi di villeggiatura anche dalla bella Maria Caterina - figlia di Giuseppe Maria Brignole-Sale e di Anna Balbi - andata in sposa ad Onorato III Principe di Monaco nel 1757. A lei venivano riservate alcune stanze al piano nobile i cui arredi vennero descritti in un inventario del 1772.