L'imponente palazzo fu edificato a partire dal 1676 su un terreno divenuto di proprietà delle Suore Orsoline Missionarie del Sacro Cuore di Gesù grazie ad un lascito della contessa Mamiani, in seguito all'abbattimento nel 1653 della preesistente chiesa di Sant'Anastasio. I lavori, avviati anche attraverso l'aiuto della Corte ducale, presero avvio aggregando anche stabili adiacenti all'interno dello stesso isolato. Il palazzo fu completato nel 1722, con la costruzione dei quattro corpi rettangolari attorno al giardino centrale. Nei decenni successivi furono realizzati gli ambienti interni di maggior pregio ed in particolare le cappelle. Nel 1808 fu aggiunto l'orologio sulla torretta del palazzo per volontà della principessa Maria Antonia Gioseffa di Borbone-Parma, figlia del duca Ferdinando I di Parma, che era entrata nel noviziato. Alla principessa Borbone era legata da amicizia la Duchessa Maria Luigia.