Il palazzo sorge sull’area del preesistente complesso conventuale di San Francesco. La chiesa di San Francesco, costruita a partire dalla metà del ‘200, occupava quasi tutto lo spazio dell'attuale Piazza Cesare Battisti e costituiva l’edificio gotico più bello della città. L’interno a una sola navata conteneva sette cappelle gentilizie, ornate da dipinti e altari preziosi come quello in terracotta policroma e invetriata dei fratelli Della Robbia, e presentava un presbiterio rialzato che, come un cavalcavia, sovrastava l'Arco di San Francesco confinando con l'attiguo Palazzo De Vico.
Demoliti entro l’inizio del 900 la chiesa e gli edifici conventuali, al loro posto fu realizzato l’attuale palazzo, su disegno di Cesare Bazzani, architetto romano che operò a Macerata durante il ventennio fascista, modificando radicalmente l’aspetto del centro cittadino. Il maestoso Palazzo degli Studi presenta un porticato di ispirazione palladiana e una raffinata decorazione di impronta classicista.