Massima espressione dell’architettura dei Seicento a Matera, l’edificio fu costruito come Seminario per volere del vescovo Vincenzo Lanfranchi (1665-1676).
Nei primissimi anni del suo episcopato monsignor Brancaccio (1703-1722) decorò le pareti del chiostro con la meridiana e con cinque busti lapidei.
Nel 1864, a seguito delle leggi eversive e del trasferimento del Seminario presso la Cattedrale, l’edificio divenne sede del Liceo Classico.
Nel biennio 1882-1884 accoglierà Giovanni Pascoli al suo primo incarico di insegnamento.
Nel 1980 Palazzo Lanfranchi divenne sede della Soprintendenza per i Beni Artistici e Storici della Basilicata e dal 2003 è allestito al primo piano il Museo Nazionale d’Arte Medievale e Moderna.
Al secondo piano dell’edificio è la sala delle Arcate, unico grande ambiente ricavato dalle aule fatte costruire da monsignor Di Macco, ambienti utilizzati per mostre, esposizioni temporanee, conferenze e convegni.