La Cripta fu costruita verso il 1203 per volontà del cardinale Pietro Capuano, che l'8 maggio del 1208 vi introdusse le spoglie di S. Andrea trasportate da Costantinopoli al ritorno dalla IV Crociata. Il corpo dell'Apostolo fu tumulato al centro della cripta ed intorno alla tomba furono realizzati, nel corso del XVI secolo, il ricco altare, la statua bronzea del santo, scolpita da Michelangelo Naccherino (allievo del Buonarroti) e le sculture marmoree di Pietro Bernini, raffiguranti S. Stefano e S. Lorenzo.
Le volte a crociera e le pareti della cripta furono affrescate agli inizi del XVII secolo da artisti napoletani con scene della vita del Cristo.
Uno degli affreschi, dipinto da Aniello Falcone verso il 1610, rievoca l'arrivo del corpo di S. Andrea in Cattedrale ed il miracolo del fanciullo che, cadendo dall'alto di un matroneo, resta incolume. Il dipinto costituisce l'unica testimonianza visiva dell'antica chiesa romanico-bizantina. Gli interventi di restauro, effettuati al tempo del vicereame spagnolo, furono finanziati dai sovrani di Spagna, per cui tuttora è possibile ammirare i loro emblemi araldici stampati a fuoco sui vetri delle finestre. Fin dal 1304, in occasione di alcune festività religiose, nella cripta ha luogo il miracolo della manna, che consiste nella secrezione di un liquido oleoso sulle superfici della tomba di S. Andrea.