L'origine di questo Santuario risale al periodo in cui la Sicilia era sotto il dominio di re Carlo V e la città di Aquilia Nuova (che poi si sarebbe chiamata Acireale) si era da poco liberata dalla schiavitù baronale ritornando al demanio regale. In questo periodo, e precisamente il 28 aprile del 1568, può essere fissata la nascita del Santuario. Infatti, un eremita di nome Giovanni Maccarrone acquistò dal Segreto Alessandro, cioè dal rappresentante del vicerè di Sicilia, un appezzamento di terreno in contrada Mandra di Vasta, che si trova nella zona dove oggi sorge proprio il Santuario. In tale località l'eremita Giovanni, qualche anno dopo, intorno al 1553, cominciava ad edificare una piccola chiesa, dalle dimensioni di un altarino, dedicata alla Vergine Lauretana. Con il trascorrere degli anni Fra Giovanni Maccarrone ingrandì la primitiva chiesetta dando alla stessa le dimensioni della casa di Nazaret, cioè della chiesa esistente a Loreto nelle Marche. Le opere d'arte del Santuario si rifanno al pittore acese Pietro Paolo Vasta, aiutato dal figlio Alessandro, che dopo le prime pitture di Matteo Ragonisi, si occupò nel 1753 di abbellire il Santuario. Il 20 luglio 2000 la parrocchia-santuario di Maria SS.ma di Loreto in Acireale è stata aggregata alla Congregazione Universale della Santa Casa.