Il primo insediamento francescano a Tagliacozzo fu presso la chiesa di Santa Maria extra moenia, che una bolla papale farebbe risalire al 1115 e consacrata nel 1233. La chiesa contemporanea di San Francesco, invece, venne ultimata nel 1270.
La chiesa di San Francesco subì successivamente numerose modifiche con il contributo degli Orsini e dei Colonna, signori della contea e del ducato. La costruzione del chiostro risale all'inizio del XVII secolo e la chiesa venne resa barocca nel XVIII secolo. Chiusa a seguito degli editti napoleonici del 1809 e utilizzata per servizi comunali, nel 1960 venne restaurata riportandola al suo aspetto medievale.
Ospita dal Cinquecento la tomba del beato Tommaso da Celano, primo biografo di Francesco d'Assisi, morto intorno al 1265 nel convento di San Giovanni in Barri nella limitrofa val de' Varri.